22 ноември 1963 г.: Запрудер заснема убийството на Кенеди
Президентът е убит в Далас, Тексас по време на обиколка из щата на 22 ноември 1963 г., петък 12:30 ч. местно време. Лий Харви Осуалд е обвинен за убийството на президента, още същия ден (по това време все още не се е говорило за „покушение”). Осуалд е прострелян смъртно два дни по–късно в полицейския участък на Далас от Джак Руби. Пет дни след като Осуалд е убит, новият президент Линдън Б. Джонсън създава Комисията „Уорън“, председателствана от председателя на Върховния съд Ърл Уорън, която да разследва покушението. Нейното заключение е, че Осуалд е единственият извършител. Разследването, проведено през 1970 г. от назначения от Конгреса Комитет по покушенията също стига до извода, че Осуалд е убиецът, но все пак добавя, че той може би е част от конспирация, имаща за цел убийството на президента. Комитетът не открива достатъчно доказателства и не посочва никой друг участник в конспирацията.
Съществуват множество теории за убийството на Кенеди, които противоречат на възприетите официални заключения. Има различни версии за това колко куршума са изстреляни, посоката от която са изстреляни, кой куршум улучва президента и кой губернатора.
Лий Харви Осуалд отрича да е стрелял по някого и твърди, че всичко е постановка. Според него фотографията, на която се вижда да държи оръжието на убийството, е фалшификат и може да докаже, че лицето му е монтирано върху лицето на истинския убиец. Някои от най-разпространените теории сочат за организатори на конспирацията ЦРУ, мафията, КГБ и Фидел Кастро, вицепрезидента Линдън Джонсън, съюз между военната индустрия и армията, воден от определени генерали. Според някои от теориите Кенеди е убит заради съпротивата си срещу войната във Виетнам и отказът му да даде заповед за изпълнение на операция „Ноортуудс“ и съответно да нахлуе в Куба. По-непопулярна версия е, че е убит заради съпротивата му срещу ядрената програма на Израел. Една от най-разпространените версии за убийството на Джон Кенеди е, че е убит заради това, че е отнел правото на Фед (Федералният резерв на САЩ) да печата банкноти (показателно е, че едно от първите неща което прави Линдън Джонсън след полагане на клетвата в “Еър Форс” е да възстанови правото на Фед да печата банкноти.) Другата популярна версия е, че Кенеди е убит заради намерението му да разгласи контакт на САЩ с извънземни цивилизации (тази версия се поддържа от Уилям Купър, бивш военен от Военноморския флот на САЩ). Не бива също така да се забравя, че Кенеди е един от малкото президенти на САЩ, който не е масон.